certifi的部落格

Nateglinide是D-苯丙氨酸衍生物，為新一代具有氨基酸結構的新型餐時血糖調節劑，主要用於II型糖尿病的治療。

與大多數有機藥物一樣，Nateglinide也具有多晶型，US5488150本專利揭露原廠專利US4816484利用甲醇水溶液再結晶所得Nateglinide為B-type，並聲稱B-type當進行機械研磨具有不穩定的困擾，本專利利用不同再結晶方式得到H-type，並揭露兩種晶型的IR、XRD與DSC相關物性。

药学学报, 2001, 36 (7) ,532.本文獻則提到另一晶型S-type製備，同作者於ACTA CHIMICA SINICA, 2003, 61, 291提到S-type的Nateglinide熱穩定性最好，H-type次之，B-type最差。S-type像H-type一樣具有良好的耐光性、耐高濕性和耐機械球磨性，且動物藥效模型證實S-type藥效並不低於H-type。

本文獻高熱穩定度實驗方法為：將不同晶型的Nateglinide置於烘箱內，從室溫

到其各自之熔點範圍內，分別取4~5個溫度點，進行加熱處理，每點保溫15分鐘，取出冷卻，分析XRD，基本上在加熱時間點可進行調整，非一定要15分鐘。

相同作者另於ACTA CHIMICA SINICA, 2007, 65, 2817，又製備出了Nateglinide的X2-type新晶型並做了熱穩定性實驗。從結果看X2-type在升溫過程中逐漸向B-type轉化，到了100℃時完全轉化為較穩定的B-type，可推斷X2-type是B-type的亞穩晶型或過渡晶型；本文另提到分別取B、H、S-type Nateglinide少許放入可乾燥箱內加熱，直到它們各自熔化後取出，快速冷卻，得到無定型(amorphous) Nateglinide，這稱為熔融結晶，是得到amorphous的標準方法，但沒有商業化價值。

US7148376本專利提到Forms A，C，D，F，G， I， J， K， L， M， N， O， P， Q， T， U， V， Y， α， β， γ， δ， ε， σ， θ及Ω數十種晶型，包含在各種溶劑下的析出情況，有些是溶劑化合物，一般來說列舉如此多晶型的專利效益相當低，一方面製劑時只會選用一種晶型，另一方面要核駁此專利也不困難，例如在日本的兩個同族專利JP2007524569、JP2006511614皆未獲准，此類專利比較趨向於排它權，未來這些晶型也無法獲得專利權。

US7586001、US7977507兩篇提到P-typr與M-type的晶型，但此M-type、P-typr為本文作者自行命名，又跟先前文獻不同。

US7888531則是另一種晶型專利態樣，製備Nateglinide B-type 晶型方法，將M-type 置於溫度40~100℃下相對濕度60~95%即可轉變成B -type，也可呼應B-type為穩定態。

藥物晶型的穩定性是其品質和藥效高低的一項重要指標，多晶型是物質晶格內部分子依不同方式排列或堆積產生的同質多晶現象，由於分子間力的差異可引起物質各種理化性質的變化，這也影響到藥效部份，實際作為仍需要各種動物實驗繼續佐證。

Nateglinide是非常容易得到多晶型藥物，而真正有用目前只有H-type，但其他並非無效，而可能是還未有詳細研究。