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Blonanserin(布南色林)為新一代的抗精神分裂藥,臨床用於抗精神病,本品相對於已上市的(Haloperidol)氟呱啶醇和(Risperidone)利培酮,均有相當或更好的療效,與更低的不良反應發生率。

而本品至研發至今,已有數篇專利揭露不同晶型。藥物晶型之所以重要,除了其對藥物穩定性、製程開發以及生物利用度有直接影響外,還有一個很最重要的原因,即藥物晶型是可以申請專利保護,可藉此延長新藥的獨占時間,或是突破新藥的獨占市場。

然專利申請並非只要新晶型皆可接受,中華民國智慧財產局所出版的『發明專利實體審查』2-13-25提到:申請專利之發明為一種已知化合物的多晶型,因多晶型的分子結構係與該化合物完全相同,僅結晶型態有所不同,且多晶型通常以例行之實驗方法即可獲得,故原則上已知化合物的多晶型不具進步性,除非該多晶型較該已知化合物具有無法預期的功效。藉由Blonanserin現行專利情況來探討,中國專利審查上關於進步性的要求。

利用Scifinder檢索,關鍵字為Blonanserin,發現共有以下4篇專利是與晶型有關,首先

CN101747272B(2008.12.2),本專利最先提到原先文獻資料的晶型為Form A,而本發明為Form B,作者發現,布南色林屬於多晶型物質,採用氯仿、丙酮、異丙醇、異丙醚、乙酸乙酯等溶劑再結晶所得晶型為Form A,而採用乙醇再結晶將得到一種新穎的Form B。而其進步性為布南色林口服製劑選用0. l mol/L鹽酸作為溶出液,而其Form B對於0. l mol/L鹽酸有較佳溶解度,因此作為製劑的原料藥會有更好的溶出度。

CN101619039B(2009.6.30),在文中提到發明人在研究布南色林的過程中,發現布南色林存在三種晶型,第一種,以乙腈為溶劑所得;第二種,以甲醇為溶劑得到,而上述這兩種晶型存在著不穩定性,所以發明人發明了第三種晶型,且文中提到:動物(大鼠、兔、狗)試驗,本發明的新晶型的布南色林對多巴胺D2受體和 5-羥色胺受體有較強的阻斷作用且具有較高的選擇性,可用於製造治療精神分裂症的藥物、布南色林新晶型在強光、高溫、高濕條件下從0-3個月,外觀、X粉末衍 射、紅外吸收光譜、熱分析圖譜均未發生變化,說明晶型穩定,無轉晶發生,仍保持原來的晶型;另外有關物質、含量沒有改變,說明新晶型化學穩定性良好,適合藥物製劑的製造及長期儲存。

CN102372673B(2010.8.27),本專利乍看之下為製程專利,但在權利範圍中還是把晶型特徵給予放入,本發明採用的溶劑毒性小,生產製備過程安全、第二:有效地增加了穩定性;同時也增加了藥物的溶解性,促進了藥物的吸收,提高了生物利用度、第三:本發明所製備的布南色林晶體還具有良好的流動性及優良的製劑性能。對光、濕、熱穩定,適合長期儲存,更適合工業化大生產。

CN104311487A(2014.9.22)本專利仍在審查中,而發明人除一般處理方法外,還提到溶解度、穩定性、高溫實驗的結果,顯示新晶型具有一定的優勢。

從最初獲准專利可發現,在進步性上都有數種實驗進行佐證,” 272 ” 號專利有更好的溶出度、安定性;” 039 ” 號還有動物實驗、安定性等資料佐證;” 673 ” 號提到製備安全性、利用度、長期儲存等情況下新晶型的優勢。總觀上述專利,建議廠商未來晶型專利申請上,除了單獨的晶體特徵外,至少需要溶解度上的優劣、光熱極端條件下之安定性,最佳是可證明較原先晶型藥物有更好效果。

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