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文獻回顧：基因毒性雜質的毒理學評估策略

中国新药杂志2021年第30卷第3期232-235頁

作者：石富江，王全军

『警示結構』的意義：雜質在化合物合成過程中是難以避免的，且種類多、分類困難，為了區分普通雜質和基因毒性雜質，各法規和指導原則普遍採用了『警示結構』的方法，將可能引起基因毒性的結構列入關注，含有這些官能基團的雜質通常被認為具有『潛在』基因毒性。

“mutagenic potential” and “genotoxic potential”

這兩單字不可互換(interchangeable)。

「mutagenic potential」潛在致突變性：化合物誘發點突變的能力。

「genotoxic potential」基因毒性潛力：致突變和致裂解性的潛力。

已知有致突變致癌性的雜質，包括具有足夠遺傳毒性作用機制資料的動物致癌物和人類致癌物。

此類物質可基於文獻報導和資料庫來確認，其致突變和致癌性實驗結果為陽性，視為第一類。

對於有足夠致癌性資料的物質，可以直接採用已公佈的測定資料制定限度標準，或根據動物致癌性強度資料，採用線性外推法計算人體可接受攝人量；對於有明確遺傳毒性閾值的物質，可以參照ICH Q3C的方法，根據相關動物實驗的「未觀察到效應水準」或「觀察到有害效應的最低水準」，計算「每日允許暴露量」。

The non-observed-adverse- effect level (NOAEL)無觀察危害反應劑量

The lowest-observed-adverse-effect level (LOAEL)最低觀察危害反應劑量

已知具有致突變性但致癌性未知的雜質

此類物質通常是體外遺傳毒性實驗(細菌回復突變實驗、染色體畸變實驗)中為陽性結果，但是齧齒類動物的致癌性資料未見報告，視為第二類。在缺乏體內關聯資訊時，通常體外基因毒性物質也被假定為體內誘變劑和致癌劑，但由於缺乏產生生物學意義的閾值資料，安全暴露水準無法確定，因此在歐洲EMA發佈的《基因毒性雜質限度指導原則》中引入了『毒理學關注閡值』 (threshold oftoxicological concern，TTC)的概念，

對於無法確定閾值的基因毒性雜質，通常認為人每日攝人量低於1.5μg時，誘發癌變的風險是可以接受。

含有與藥物活性成分結構無關的警示結構但無致突變性資料的雜質

警示結構的重要性在於提示可能存存的基因毒性和致癌性，為進一步安全性評價和制定控制策略指明方向，但具有警示結構並不一定具有基因毒性，因此對這一類雜質，需要通過毒理學方法來評價，例如安姆測試Ame's Test，如果實驗結果為陰性，可按照一般雜質控制。

如果實驗結果為陽性，可採用TTC來確定限度，必要時追加合適的體內試驗。

警示結構與藥物活性成分相關的雜質

所含警示結構與藥物活性成分的結構相同，或與藥物中間體相關化合物的警示結構相同，此類雜質如果已有資料或實驗證明該警示結構無致突變性，則按一般雜質控制，不需要對雜質進行毒理學實驗。

對於在權威機構資料庫中有足夠致癌資料的雜質，可以根據其50％腫瘤發生率(TD50)的劑量外推計算十萬分之一腫瘤發生率的劑量，以此作為該雜質的可接受攝人量，再結合藥品的每日最大用藥量，可以得到雜質的控制限度。在選擇TD50時，應選擇已有資料巾最保守的數值，即來自研究設計完善的致癌性試驗中的最低TD50值，或與人類風險評估最相關的種屬、性別和腫瘤發生器官部位的最低TD50值。